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Characterisation of the Prdm16csp1/wt mouse as a model for the PRDM16 associated Cardiomyopathy
DOI: 10.17169/refubium-41680
Digital Resources/Online E-Resources
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Title:
Characterisation of the Prdm16csp1/wt mouse as a model for the PRDM16 associated Cardiomyopathy
Author:
Theisen, Simon
Subjects:
cardiomyopathy
;
ddc:610
;
mouse model
Description:
Introduction: Genetic variants of PR domain containing 16 (PRDM16) are associated with cardiomyopathy (CMP). In non-cardiac tissues, the PRDM16 protein regulates transcription, differentiation, transforming growth factor-β (TGF-β), metabolism, and mitochondrial activity. However, the pathogenesis of the PRDM16 associated CMP is largely unresolved. Recent findings suggest mitochondrial dysfunction as a possible cause. To further explore the role of PRDM16 in CMP, we used the Prdm16csp1/wt mouse model with systemic, heterozygous Prdm16 deactivation and analysed the pathophysiology and underlying molecular defects. Methods: The splice site mutation csp1 in Prdm16csp1/wt mice was evaluated with endpoint PCR, molecular cloning, high-throughput sequencing and quantitative PCR (qPCR) in heart and lung RNA. The Prdm16csp1/wt phenotype was characterised by body composition analysis, echocardiography, electrocardiography, blood pressure measurements, and respiratory analysis. Prdm16csp1/wt heart sections were stained with Picro-Sirius Red, H&E, and wheat germ agglutinin (WGA). Subsequently, sections were analysed for fibrosis, tissue organisation, and cross-sectional cardiomyocyte area. With transmission electron microscopy (TEM), the cardiac ultrastructure was assessed. Expression analysis was performed by qPCR for sarcomere genes and Natriuretic peptide B (Nppb). In addition, the heart transcriptome was analysed with high-throughput RNA sequencing. Mitochondrial and metabolic function in Prdm16csp1/wt hearts were evaluated by gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS) of the central carbon metabolism and by Western blot analysis of the electron transport chain (ETC). Results: The csp1 mutation negatively affected splicing and reduced the Prdm16 mutant transcript level. Prdm16csp1/wt mice presented with a mild CMP phenotype, interestingly more evident in females: lower body weights, cardiac hypotrophy, diminished cardiac function, as well as normal blood pressure and respiratory function. Nppb was elevated in Prdm16csp1/wt females. In the Prdm16csp1/wt heart tissue, the histological structure was organised normally, fibrosis was absent, and the cross-sectional cardiomyocyte area was reduced. TEM revealed normal mitochondrial content and slightly shorter sarcomeres in Prdm16csp1/wt hearts. Global gene expression and sarcomere composition remained largely unaffected by heterozygous Prdm16 deletion. Strikingly, the central carbon metabolism was decreased in Prdm16csp1/wt hearts. Western blot analysis showed diminished ETC complex IV proteins in female Prdm16csp1/wt mice. Conclusion: Heterozygous Prdm16csp1/wt mice displayed mild signs of CMP. This study confirms a critical role of PRDM16 in cardiac metabolism and mitochondria, and identifies sex as a potential modifier of PRDM16 function. Further exploration of the Prdm16csp1/wt metabolism and mitochondrial function can help to resolve the disease mechanism of the PRDM16 CMP. Einführung: Genetische Varianten in PR domain containing 16 (PRDM16) sind mit Kardiomyopathien (KMP) assoziiert. Es ist bekannt, dass PRDM16 in nicht-kardialem Gewebe Einfluss auf Transkription, Differenzierung, Transforming growth factor-β (TGF-β), Stoffwechselprozesse und Mitochondrien hat. Der Pathomechanismus der PRDM16 KMP ist jedoch unzureichend geklärt. Neue Erkenntnisse deuten auf eine mitochondriale Dysfunktion als Ursache hin. Um die Rolle von PRDM16 für die Entstehung einer KMP weiter zu untersuchen, analysierten wir Pathophysiologie und molekularer Defekt im Prdm16csp1/wt Maus Modell mit systemischer, heterozygoter Prdm16 Inaktivierung. Methoden: Die Spleiß-Mutation csp1 in Prdm16csp1/wt Mäusen wurde mit Endpunkt PCR, Klonierung, Hochdurchsatz-Sequenzierung und quantitativer PCR (qPCR) in Herz und Lungen RNA analysiert. Der Phänotyp wurde charakterisiert hinsichtlich Körperzusammensetzung, Echokardiographie, Elektrokardiographie, Blutdruck und respiratorischer Funktion. Prdm16csp1/wt Herzschnitte wurden in Picro-Sirius Red, H&E und Weizenkeimagglutinin (WGA) gefärbt. Anschließend wurden diese hinsichtlich Fibrose, Struktur und Kardiomyozytenquerschnitt analysiert. Mit Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) wurde die kardiale Ultrastruktur beurteilt. Die Expression von Sarkomer Genen und Natriuretischem Peptid B (Nppb) wurden mit qPCR gemessen. Das Herz Transkriptom wurde mit Hochdurchsatz-RNA-Sequenzierung analysiert. Die mitochondriale und metabolische Funktion in Prdm16csp1/wt Herzen wurde evaluiert durch Gas Chromatografie-Massenspektrometrie (GC-MS) des zentralen Kohlenstoffmetabolismus und mit Western Blot Analyse der Elektronentransportkette (ETC). Ergebnisse: Die csp1 Mutation beeinträchtigte das Spleißen und verursachte reduziertes mutantes Prdm16 Transkript. Prdm16csp1/wt Mäuse zeigten einen milden KMP Phänotyp, der stärker in Weibchen ausgeprägt war: reduziertes Körpergewicht, hypotrophe Herzen, reduzierte Herzfunktion, normaler Blutdruck und respiratorische Funktion. Nppb war in Prdm16csp1/wt Weibchen hochreguliert. Im Prdm16csp1/wt Herz war die Gewebestruktur normal, eine Fibrose war nicht nachweisbar und der Kardiomyozytenquerschnitt war reduziert. TEM zeigte einen normalen mitochondrialen Gehalt und leicht kürzere Sarkomere. Die Genexpression und die Zusammensetzung des Sarkomers waren größtenteils unverändert. Auffallend waren verminderte Metabolite des zentralen Kohlenstoffmetabolismus in Prdm16csp1/wt Herzen. Die Western Blot Analyse zeigte verringerte ETC Komplex IV Proteine in weiblichen Prdm16csp1/wt Mäusen. Schlussfolgerung: Prdm16csp1/wt Mäuse zeigen milde KMP Zeichen. Diese Arbeit bestätigt die Bedeutung von PRDM16 für den kardialen Stoffwechsel und Mitochondrien. Das Geschlecht ist potenzieller Einflussfaktor für die PRDM16 Funktion. Weitere Untersuchungen des Prdm16csp1/wt Stoffwechsels und der mitochondrialen Funktion können hilfreich sein den Pathomechanismus der PRDM16 KMP aufzudecken.
Creation Date:
2024
Language:
English
Identifier:
DOI: 10.17169/refubium-41680
Source:
Refubium
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